北京大学学报(自然科学版) 第61卷 第5期 2025年9月
Acta Scientiarum Naturalium Universitatis Pekinensis, Vol. 61, No. 5 (Sept. 2025)
doi: 10.13209/j.0479-8023.2024.103
聚合物分子工程国家重点实验室(复旦大学)开放研究课题基金(K2024-33)资助
收稿日期: 2024–06–20;
修回日期: 2024–11–15
摘要 系统地介绍纯有机热活化延迟荧光(TADF)材料的发展历程, 深入地阐释其发光机理与基本特性。作为新一代最具潜力的电致发光材料, TADF 材料凭借其 极小的单三重态能量差、优异的光物理性能、结构可调性和良好的生物相容性, 在生物医学领域展现出广阔的应用前景。重点探讨该类材料在荧光成像、时间分辨成像、生物传感以及光动力治疗等方向的应用研究进展。
关键词 热活化延迟荧光(TADF); 时间分辨; 生物成像
自 2012 年 Uoyama 等[1]发表开创性研究成果以来, 热活化延迟荧光(thermally activated delayed fluo-rescence, TADF)材料已在光电[2]、生物成像[3]、生物传感器[4]和纳米医学[5–6]等领域得到广泛应用。热活化延迟荧光材料凭借其极小的单重态–三重态能隙(ΔEST), 突破传统荧光材料的激子利用率极限, 可实现 100%的内部量子效率(IQE)。过去的十年间, 研究人员开发出多种有机 TADF 分子, 并成功地应用于有机发光二极管[7–8]和生物成像[9–10]等领域。其中, 纯有机 TADF 材料因毒性低、成本低和良好的生物相容性, 在生物医学领域展现出广阔的应用前景。然而, 大多数 TADF 材料存在发光效率低和稳定性不足的问题, 特别是在高浓度状态下, 普遍出现发射减弱甚至完全猝灭的现象, 这种聚集致猝灭(aggregation-caused quenching, ACQ)效应严重地限制了其在复杂生物环境中的应用[11–12]。
2001 年, Luo 等[13]首次揭示聚集诱导增强(ag-gregation-induced enhancement, AIE)现象, 即分子在溶液体系中不发光或发光微弱, 但在聚集状态下发光显著增强的独特现象。基于这一发现, 科学家们成功地开发出一系列兼具 AIE 特性的 TADF 分子, 并将其应用于有机发光二极管(organic light emit-ting diode, OLED)和生物成像等领域[14–18]。聚集诱导是一种特殊的 TADF 现象, 在生物成像和生物传感等领域展现出独特的应用潜力[19–21]。目前, 开发新型功能性 TADF 材料是生物医学领域的重要研究方向。由于 TADF 材料具有特殊的发光机制, 对极性、三重态氧和温度等环境因素表现出高度敏感性, 因此在传感器领域也具有广阔的应用前景。本文系统地综述聚集诱导 TADF 材料在生物领域的研究进展, 以期为生物相关研究和应用提供参考。
根据自旋统计定理, 在荧光有机材料中, 三重态(T1)和单线态(S1)激子的含量分别为 75%和 25%。因此, 这类材料在光发射过程中只能利用 25%的激子, 导致其内量子效率较低。相比之下, 磷光发光材料(如经典的重元素配合物以及具有室温磷光特性的纯有机分子)能够同时利用三重态[22]和单线态激子[23]。然而, 尽管具有这一优势, 在室温下能表现出磷光的纯有机分子仍然非常罕见。此外, 含稀有贵重金属(如铱、铂等)的材料成本较高, 也限制了其在大规模工业生产中的应用。
TADF 的发光机制主要有两种: 即时荧光(PF)和延迟荧光(DF)。聚集诱导 TADF 现象指当分子处于聚集状态时, 在分子间作用力的影响下, TADF 的特性会显著增强。与常规 TADF 材料相比, 聚集诱导 TADF 材料在溶液中可能出现较弱的 TADF 效应, 但在聚集状态下, TADF 性能会明显提升。这类分子融合了 AIE 效应与 TADF 机制, 通过分子内给体–受体(D-A)的有效分离以及分子间相互作用的调控, 实现对单重态–三重态能隙(ΔEST)的精确调控, 从而促进三重态 T1向单重激发态 S1的高效转换, 产生延迟荧光。同时, 利用 AIE 效应, 材料在聚集态或固态下, 因分子运动受限, 减少非辐射能量耗散, 进而诱导出强烈的荧光发射。这种聚集诱导 TADF 分子的设计策略为生物医学领域提供了新的研究思路和应用前景。
本文将深入地探讨生物医学领域中 TADF 材料的作用机理。在生物成像应用中, 在单光子或双光子激发下, TADF 材料会从基态跃迁至激发态, 被激发的 TADF 分子可能经历两种不同的衰变路径。一方面, 激发的 TADF 分子通过传统衰变过程发射短寿命荧光, 适用于常规荧光成像。另一方面, 激发的 TADF 分子会经历从 S1 到 T1 的系间窜越(ISC)过程。由于 ΔEST 较小, 三重态激子可通过热激活反向转换至单重态激子, 从而产生 DF 发射, 这一机制是 TADF 的核心特质。与短寿命的 PF(其在生物环境中纳秒级的寿命易与背景信号重叠)相比, 长寿命的 DF 表现出显著的优势, 包括高信噪比、优异的检测灵敏度和卓越的时空分辨率。
TADF 材料具有独特的光物理性质, 如较长的延迟荧光寿命和较高的量子产率, 因而在生物成像领域具有潜在的应用价值。TADF 材料可应用于细胞成像和组织成像等领域, 有助于改善成像的灵敏度、分辨率和信噪比。
相较于寿命较短的纳秒荧光成像技术, 时间分辨荧光成像技术在追踪目标荧光方面展现出显著的优势。该技术通过巧妙地设置脉冲激光与长寿命荧光物质检测之间的延迟时间, 不仅能有效地抑制短寿命背景荧光的干扰, 还能够显著地提高信噪比。2014 年, He 等[24]深入研究了 TADF 荧光染料(DCF-MPYM)在活细胞中的时间分辨荧光成像应用。作为一种荧光素衍生物, DCF-MPYM 有发光寿命长的特性, 其在除氧乙醇中的发光寿命可达 22.11µs。He 等[24]采用纳秒时间分辨瞬态差分吸收光谱和单光子数(TCSPC)方法, 成功地验证 DCF-MPYM 具有长波长荧光发射、大斯托克斯位移和长寿命三重态的独特发光机制。他们充分利用其长寿命优势, 清晰地捕捉到 DCF-MPYM 标记的癌细胞(MCF-7)的时间分辨荧光图像(激发波长为 510～560nm)。与稳态荧光成像相比, DCF-MPYM 不仅显示出低细胞毒性, 还在新型时间分辨荧光传感领域展现出广阔的应用前景。
2018 年, Ni 等[25]构建一种基于 D-A结构的发光材料, 该材料兼具聚集诱导发光特性以及 TADF 特征。他们将其与锌离子配位, 显著地增强分子内的电荷转移(ICT)效应, 有效地降低背景信号。当配合物解离并释放时, 疏水聚集作用诱发了聚集诱导的 TADF 信号。在细胞成像领域, 亲水性 TADF 发光团的设计仍然面临一定的挑战。Ni 等[25]采用线粒体诱导分子聚集的策略, 成功地设计并合成亲水性的 TADF 发光基团(NID-TPP)。NID-TPP 不仅具备聚集诱导延迟荧光增强行为的特征, 更重要的是, NID-TPP 结构中的线粒体靶向基团 TPP+能够有效地诱导分子在线粒体内积累, 首次实现活细胞线粒体的 TADF 时间分辨成像和双光子成像。
2019 年, Sarkar 等[26]首次报道一种基于硫代噻吩的 TADF 分子, 该分子在溶液状态下荧光较弱, 但在固态和缩合状态下发出明亮的荧光。研究结果表明, 分子构象对分子间和分子内相互作用具有显著影响, 有序的结构有利于促进有效的自旋轨道耦合(SOC)、反向系间窜越(RISC)以及三重态激子的利用, 从而实现 TADF 的特性。具有 TADF 活性的荧光纳米粒子(FNPs)对细胞无毒性, 且在生理条件下稳定性良好, 适用于时间分辨生物成像研究。
2020 年, Qi 等[27]设计 3 组 D-A 构型的 TADF 分子, 这些分子不仅具有聚集诱导的延迟发射特性, 还具备长延迟荧光寿命的功能, 且在分子氧存在的条件下仍然保持稳定。在活细胞成像中, 兼具长寿命和生物相容性的 TADF 材料表现出高对比度的荧光寿命成像能力, 显示出潜在的应用价值。
然而, 大多数 TADF 探针只能产生单一发射信号。这一局限性使其在复杂的生物微环境中难以捕获完整的信号, 从而影响生物成像的准确性和可靠性。Luo 等[28] 2020 年设计的双 TADF 分子在稀释溶液和聚集态下均表现出较强的发射信号。与单一信号相比, 双通道时间分辨成像能够提供更完整的细胞内局部信息, 显著地增强了细胞信号的互补性和精确度。
TADF 材料具有长寿命荧光特性, 因此可以在较深的生物组织中实现有效的荧光成像。其中, 近红外 TADF 分子的设计是一个复杂而精细的过程, 关键在于合理的分子结构调控(包括空间结构、分子间相互作用、取代基选择和引入杂原子或杂环等关键要素), 同时综合考虑材料分子结构、发光性质与器件结构之间的相互作用关系。然而, 关于具有高效双光子激发(TPE)光动力疗法(PDT)性能的近红外(NIR)热激活延迟荧光材料的研究报道相对较少。2022 年, Fang 等[29]成功地设计并制备出基于TADF 纳米颗粒(NIR-TADF NPs)的纯有机光敏剂(PS), 首次报道了具有 TPE-PDT 双光子激发特性的有机近红外 TADF 纳米光敏剂(NIR-TADF NPs)。相较于传统的单光子激发 PDT(SPE-PDT), 该材料能够提供更深的组织穿透深度和更小的组织损伤。同时, NIR-TADF NPs因其近红外发射荧光和出色的生物相容性, 兼具高效的抗肿瘤活性和良好的生物安全性, 为 TADF 材料在生物医学领域的实际应用提供了有力的支持。
多数 TADF 分子存在聚集诱导的猝灭现象, 导致单线态激子的损失, 并导致长寿命三重态激发态通过分子内振动弛豫或氧猝灭而失活。2024 年, Lv等[30]将 BBSF 和 CBP 分子巧妙地封装在聚乙烯–聚丙烯乙二醇(Pluronic F127)中, 成功地构建两亲性BBSF@CBP 纳米粒子(NPs)。这些纳米粒子表现出优异的荧光性能, 荧光量子产率高达 0.375, 斯托克斯位移(Stokes shift)为 190nm。Lv 等[30]通过构建BBSF@CBP NPs, 成功地实现活 HeLa 细胞的受激发损耗(stimulated emission depletion, STED)超高分辨率成像, 分辨率比传统方法提高 72.20nm。该成果不仅对理解材料性质有重要意义, 也为开发新型高性能 STED 探针提供了新的思路。
2021 年, Paisley 等[31]将 4 种二氟化硼姜黄素作为单体, 采用开环复分解聚合(ROMP)技术, 成功地制备一种具有近红外发光特性的聚合物。该聚合物的分子量分散度小于 1.07, 在溶液中和固态下均展现出优异的近红外发射性能。当向聚合物中引入掺杂剂时, 可观察到 TADF 现象。他们进一步将具有TADF 活性的材料掺入水溶性聚合物点(Pdots)中, 成功地制得近红外发射纳米颗粒。这种纳米颗粒不仅具有出色的光学性能, 还能与抗体有效结合, 实现对 SK-BR3 人乳腺癌细胞的精准免疫荧光标记。
然而, TADF 材料在生物成像应用中仍然面临光致发光量子产率较低和发光寿命较短的问题。因此, 开发兼具高效发光和长发光寿命的分子及纳米颗粒, 将有助于提升检测信号的有效性。2024 年, Zhou 等[32]成功地开发具有毫秒级发光寿命的高效红色 TADF 纳米颗粒, 并借助主客体组装技术, 实现快速时间分辨发光成像。基于长寿命、高效率的TADF 材料, 他们首次在斑马鱼体内实现时间门控发光成像。该方法不仅有效地抑制背景荧光的干扰, 还能动态地记录延迟发光过程。
生物传感技术是检测生物分子和离子和细胞等生物标志物的重要手段。通过设计特定的分子结构, 可以实现 TADF 材料对特定生物标志物的选择性识别和高灵敏度检测。
由于 TADF 材料对热能和分子氧高度敏感性, 该材料在温度和氧传感领域展现出巨大的应用潜力。2020 年, Christopherson 等[33]基于萘酰亚胺(NAI)受体和二甲基吖啶(DMAC)给体合成的 TADF 单体, 其发射光谱覆盖从橘红色至深红色的范围。随后, 他们通过将 NAI-DMAC 单体和 N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)共聚, 成功地制备出热响应聚合物。这种材料能够在室温下实现从红色 TADF 到蓝色荧光的颜色转变, 并在 70℃时同时表现出可见颜色和荧光寿命的变化, 实现双重温度响应检测, 为温度传感技术提供了新的发展方向。Tonge 等[34]进一步设计出由吩噻嗪/恶二唑供体与咔唑基宿主(CzBA)共聚而成的 TADF 材料, 为提升其在生物系统中的应用潜力, 将 TADF 材料与两亲性聚苯乙烯/马来酸酐共聚物(PSMA)共沉淀, 制备成水溶性聚合物点(PDots), 并成功地应用于比例式氧传感, 为氧传感领域带来新的突破。
TADF 传感器的应用十分广泛, 如精准地检测微环境中的次氯酸盐、核糖体 RNA 和核半胱氨酸等生物分子。通过设计具有特定识别基团的 TADF探针, 可以实现对这些生物分子的高灵敏度和高选择性检测。2020 年, Xu 等[35]成功地将 TADF 分子与细菌 rRNA 靶向霉素相结合, 开发出一种新型荧光探针(AI-Cz-Neo), 该探针能够用于生物细胞和组织中 rRNA 的荧光强度成像, 并且能够在共聚焦荧光成像及时间分辨荧光成像(TRFI)中实现双模式检测, 对细菌 rRNA 表现出较高的准确性和灵敏度。这一发现为基于荧光强度和荧光寿命的双模式成像技术提供了可靠且精确的细菌诊断新策略。
荧光成像技术在生物监测和生命系统物种可视化方面已取得显著的进展。其中, 小分子有机发光基团因其高灵敏度和易于调制的特性, 成为荧光成像技术中不可或缺的检测工具。2023 年, Hao 等[36]对聚集态下的 TADF 性质进行研究, 特别聚焦于分子取代位置与其光学特性之间的内在联系, 通过精确地调控取代基的位置, 成功地实现从普通荧光材料向时间分辨荧光材料的转变。所开发的化合物不仅有较大的生物双光子吸收截面(112 GM@775nm), 还表现出接近 100%的 TADF 效率、长斯托克斯位移(153nm)以及长达 50.75μs 的荧光寿命。
2019 年, Li 等[37]报道一种 D-A-D 构型的 TADF分子, 这种分子在发射荧光的同时, 也表现出 TADF特性, 从而构建出一种三维比例发光传感器。这类TADF 信号的波长和寿命与环境极性密切相关, 而荧光发射对环境极性变化保持相对稳定。为验证该三维传感器在精确诊断中的实用性, Li 等[37]通过TADF 分子与磷脂(PLs)和胆固醇(Chol)这两种基本膜成分的自组装, 构建多种不同 Chol 含量的模拟膜体系。这一基于 TADF 探针的精确传感策略在细胞层面得到验证, 显示出在胆固醇相关膜病变检测方面的良好应用前景。
除生物成像和生物传感外, TADF 材料在生物医学领域还具有其他潜在应用价值。作为一种新兴的癌症治疗策略, PDT 通过光激发产生单线态氧或其他活性氧物种来杀死癌细胞或细菌。然而, 传统的 PDT 光敏剂存在特异性和选择性不足的问题。2019 年, Liu 等[8]报道一种新型双靶向治疗光敏剂(FL-RGD), 该光敏剂结合了肿瘤标志物环精氨酸–甘氨酸–天冬氨酸三肽(RGD)与 TADF 长荧光寿命特性的荧光素衍生物(FL), 可通过溶酶体内产生的单线态氧(1O₂)对肿瘤细胞造成损伤, 展现出优异的PDT 效果，并具备利用双光子激发实现深层成像与治疗的潜力。
然而, 设计一种同时满足高成像对比度、低暗毒性但高光毒性以及可调节生物吸收的探针仍然是一项挑战。2024 年, Luppi 等[38]首次报道一种基于含 TADF 发光团(DMAc)和氧敏化剂(BDP)的多功能共聚物, 实现生物成像与 PDT 的结合, 为治疗方案提供新思路。这种结构不仅表现出高达 18%的橙红色发光效率(ΦPL), 而且能够有效地促进 PDT(1O₂, ΦPL=42%), 即使在低光敏剂负载下, 照射 30 分钟后也能达到显著的治疗效果。
有机发光材料在生物成像、药物释放、传感器、发光二极管(OLED)和存储设备等多个领域展现出广泛的应用潜力。其中, 无需贵金属参与的有机TADF 材料能够同时利用单线态和三重态激子, 显著地提升内量子效率, 为有机电子学的发展注入新的活力。科研人员已成功合成并研究多种热活化延迟荧光分子。然而, 这类分子间的强相互作用(尤其是 π-π 堆叠)容易导致高浓度或聚集引起的荧光淬灭现象, 成为制约其实际应用的关键因素之一。
为应对这一挑战, 研究人员积极研发具有聚集诱导发射或聚集诱导增强发射特性的化合物。开发聚集诱导 TADF 材料, 不仅能够有效地捕获三重态激子, 还能避免聚集诱导的荧光淬灭问题, 在生物成像和生物传感等领域展现出巨大的应用潜力。随着对 TADF 材料性能的优化和新型 TADF 探针的设计开发, 其在生物领域的应用将更加广泛和深入。同时, 需要进一步探究 TADF 机制的本质和调控方法, 为实现更高效的生物成像和生物传感提供理论支持和技术保障。
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Research Progress of Aggregation-Induced Thermally Activated Delayed Fluorescence Organic Materials in Biomedical Applications
Abstract This review systematically summarizes the development of purely organic thermally activated delayed fluorescence (TADF) materials and provides a comprehensive elucidation of their luminescence mechanisms and fundamental characteristics. As one of the most promising next-generation electroluminescent materials, TADF compounds demonstrate significant potential in biomedical applications owing to their minimal singlet-triplet energy gap, outstanding photophysical properties, structural tunability, and excellent biocompatibility. Emphasis is placed on recent advances in the application of these materials in fluorescence imaging, time-resolved imaging, biosensing, and photodynamic therapy.
Key words thermal activated delayed fluorescence (TADF); time resolution; bioimaging